Biologisches Gefahrenpotenzial von Nanopartikeln untersucht

Kohlenstoff-Nanopartikel sind ein vielversprechendes Werkzeug für biomedizinische Anwendungen, etwa für den gezielten Wirkstofftransport in Zellen. Ein Team aus Physik, Medizin und Chemie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) hat nun untersucht, ob diese Partikel für den Organismus potenziell gefährlich sind, beziehungsweise wie Zellen sich der Teilchen wieder zu entledigen versuchen. Die Ergebnisse der interdisziplinären Studie wurden jetzt in der Zeitschrift Scientific Reports veröffentlicht.

Zwei CD34+-Stammzellen, in denen sich Kohlenstoff-Nanopartikel befinden (magenta gefärbt); in Blau sind die Zellkerne zu sehen. Die Forscher stellten fest, dass die Nanopartikel in den Lysosomen der Zelle eingeschlossen sind. (Foto: HHU / Stefan Fasbender)

Unter Nanopartikeln versteht man solche Teilchen, die kleiner als fünf Nanometer sind – ein Nanometer entspricht einem millionstel Millimeter – und damit die Größe von Makromolekülen haben. So kleine Teilchen werden sehr gut in Körperzellen aufgenommen. Diese Eigenschaft hat zwei Aspekte. Zum einen können Nanopartikel damit gute Vehikel sein, um an sie geheftete Wirkstoffe gezielt in kranke Zellen zu transportieren.

Zum anderen können sie aber auch gesundheitliche Risiken bergen, die beispielsweise im Kontext mit Feinstaub diskutiert werden. Feinstaub entsteht unter anderem in Verbrennungsprozessen, ein Anteil davon ist als Nanopartikel einzuordnen. Diese extrem kleinen Teilchen können die „Blut-Luft-Schranke“ überwinden und so in den Körper eindringen: Die Bronchialschleimhaut in der Lunge filtert sie nicht heraus, sondern sie gelangen bis in die Lungenbläschen und von dort ins Blut.

HHU-Forscherinnen und -Forscher vom Institut für Experimentelle Festkörperphysik um Prof. Dr. Thomas Heinzel und von der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie um Prof. Dr. Rainer Haas haben zusammen mit Arbeitsgruppen aus der Chemie nun untersucht, was passiert, wenn Körperzellen solche Nanopartikel aufnehmen. Die Forscher nutzten Nanopartikel aus Graphen; dies ist eine spezielle Form des Kohlenstoffs, der aus zweidimensionalen Lagen von Kohlenstoff-Sechseckringen besteht. Diese brachten sie in spezielle Stammzellen des blutbildenden Systems ein, die sogenannte CD34+-Stammzellen. Diese Zellen sind aufgrund ihrer lebenslangen Teilungsfähigkeit besonders empfänglich für schädigende Umwelteinflüsse. Man geht davon aus, dass bei diesen Zellen eine Schädigung durch Nanopartikel – wenn überhaupt – stärker ausfällt als bei den robusteren anderen Zelltypen.

Das interdisziplinäre Düsseldorfer Forschungsteam konnte zeigen, dass die Kohlenstoff-Nanopartikel in die Zellen gelangen und dort in speziellen Organellen, den sogenannten Lysosomen, eingekapselt werden. Die Lysosomen dienen im Körper als eine Art Entsorgungseinheit, in denen Fremdkörper angesammelt und normalerweise dann mit Hilfe von Enzymen abgebaut werden. Einen solchen Abbauprozess beobachteten die Forscher allerdings über die Dauer der Experimente – einige Tage – nicht.

Beim Vergleich der aktiven Gene („Genexpression“) von Stammzellen mit und ohne Beigabe von Nanopartikeln ergab sich, dass lediglich eine von insgesamt 20.800 aufgezeichneten Expressionen verändert war; bei 1.171 weiteren Genexpressionen konnten darüber hinaus leichte Effekte festgestellt werden.

Prof. Heinzel zu den Ergebnissen: „Die Einkapslung der Nanopartikel in den Lysosomen sorgt dafür, dass diese Teilchen zumindest für einige Tage – solange unsere Untersuchungen dauerten – sicher verwahrt sind und die Zelle nicht schädigen können. Damit ist die Lebensfähigkeit der Zelle ohne wesentliche Änderung der Genexpression erhalten.“ Diese Erkenntnis ist wichtig, wenn man Nanopartikel als Fähren für Medikamente in die Zelle nutzen will. Langzeitaussagen, die etwa eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine Entartung der Zellen in Richtung Krebsentstehungen feststellen können, sind in dem hier gewählten experimentellen Rahmen nicht möglich.

Die Forschungen sind in enger Kooperation von Mathematisch-Naturwissenschaftlicher und Medizinscher Fakultät mit dem Universitätsklinikum Düsseldorf erfolgt. Die Düsseldorf School of Oncology (Leitung: Prof. Dr. Sebastian Wesselborg) förderte dabei das Promotionsstipendium von Erstautor Stefan Fasbender. Dazu Prof. Haas: „Durch die räumliche Nähe von Klinik und Universität und deren enger inhaltlichen Verzahnung bietet die HHU ein besonders fruchtbares Umfeld für die Translationale Forschung, bei der Erkenntnisse und Expertise der Grundlagenforschung mit für die Behandlung relevanten Aspekten zusammenfließen.“

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An der HHU werden grundlegende Prinzipien des Lebens erforscht

In ihrer Initiative „Leben“ fördert die VolkswagenStiftung ein gemeinsames internationales Projekt von Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU), Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim/Ruhr und der Université de Strasbourg. Das HHU-Institut für Molekulare Evolution um Prof. Dr. William Martin will in den kommenden fünf Jahren die Bedingungen in der Erdkruste vor vier Milliarden Jahren rekonstruieren und die zentralen chemischen Grundlagen für die Entstehung des Lebens identifizieren.

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Das HHU-Team aus der Evolutionsbiologie sucht in den nächsten fünf Jahren nach den grundlegenden Prinzipien des Lebens (v.l.): Andrey Vieira do Nascimento, Dr. Verena Zimorski , Institutsleiter Prof. Dr. William Martin, Martina Preiner. (Foto: HHU / Uli Oberländer)

Die Erde bildete sich vor rund 4,5 Milliarden Jahren. In erdgeschichtlich kurzer Zeit danach entstand bereits das erste Leben auf unserem Planeten. Die Bedingungen damals waren allerdings noch deutlich andere als heute, es gab keinen Sauerstoff in der Atmosphäre, die Erde war wahrscheinlich vollständig mit Wasser bedeckt und die Erdkruste war extrem heiß. Wie unter diesen Bedingungen das erste Leben aufkeimte, ist ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. William Martin.

Die Forscherinnen und Forscher gehen dabei von drei grundlegenden Eigenschaften aus, die allem Leben gemein sind. So nutzt Leben zum ersten Energie aus seiner Umwelt, um chemische Reaktionen anzutreiben. Zweitens sind in diese Reaktionen maßgeblich Moleküle auf Kohlenstoffbasis involviert. Und drittens begünstigen Katalysatoren die Reaktionen, sie werden von ihnen beschleunigt und gesteuert.

Unter bestimmten, günstigen Umweltbedingungen – wie sie vor rund vier Milliarden Jahren, zum Zeitpunkt der Entstehung des Lebens bestanden –, müssen sich die zentralen Moleküle des Lebens, zum Beispiel Aminosäuren und Zucker, spontan von selbst geformt und zu komplexeren Systemen – von autokatalytischen Netzwerken bis zu einer kompletten Zelle – organisiert haben. Dass damals Katalysatoren vorhanden waren, trug entscheidend zu diesen Startbedingungen bei.

Im nun von der VolkswagenStiftung geförderten Projekt wollen die Forschenden aus Düsseldorf, Mülheim/Ruhr (unter der Leitung von PD Dr. Harun Tüysüz) und Strasbourg (Leitung Prof. Dr. Joseph Moran) in Laborexperimenten verschiedene Katalysatoren untersuchen, die sowohl in Mineralien als auch in lebenden Organismen zu finden sind. Letztere benutzen diese Katalysatoren heute noch zur Synthese zentraler Moleküle aus den einfachen Verbindungen wie Wasserstoff (H2), Kohlendioxid (CO2) und Stickstoff (N2). Prof. Martin: „Wir wollen daraus lernen, welche Mechanismen es waren, die bereits in den allerersten Anfängen das Leben unterstützten und die Lücke zwischen geologischen und biologischen Prozessen schließen.“

Martina Preiner, leitende Doktorandin bei Prof. Martin, erläutert die geplanten Experimente: „Wir werden zusammen mit den Kollegen in Mülheim Metallverbindungen synthetisieren, die man auch in der Kruste der frühen Erde hätte finden können. Damit werden wir Reaktionen zwischen CO2, Stickstoff und Wasserstoff katalysieren. Es gibt schon Hinweise darauf, dass wir damit bei zentralen Molekülen des Lebens landen können.“ Die Kollaborationspartner in Straßburg werden sich vor allem mit den genauen chemischen Mechanismen der Reaktionen beschäftigen.
Förderangebot „Leben“ der VolkswagenStiftung

Unter die Frage „Was ist Leben?“ hat die VolkswagenStiftung ihre im Grenzbereich zwischen Natur- und Lebenswissenschaften angesiedelte Förderinitiative gestellt. Das Programm wurde im Jahr 2015 eingerichtet, es unterstützt Forschungsvorhaben für eine Dauer von maximal fünf Jahren.

Bereits im Startjahr war Prof. Martin mit einem Projektantrag erfolgreich, bei dem die Rolle der Erbgut-Rekombination (Durchmischung) während der Evolution untersucht wurde (undefinedMeldung vom 2. Juni 2017). Das neu bewilligte Projekt „Forming catalysts: A basic principle of deep chemistry, life chemistry and life“, das Ende dieses Jahres startet, geht zurück zu dem Punkt vor Beginn der Evolution. Das HHU-Institut für Molekulare Evolution erhält dabei Fördermittel von rund 500.000 Euro.

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Neues HHU-Graduiertenkolleg schafft Grundlagen für optische Technologien

Mit dem Graduiertenkolleg „Modulation des Intersystem Crossing – ModISC“ fördert die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) die strukturierte Doktorandenausbildung. Die Nachwuchsforscherinnen und -forscher werden sich aus verschiedenen Blickwinkeln mit einem für moderne optische Technologien wichtigen Prozess beschäftigen. Es geht auch darum, zum Beispiel „Organische Leuchtdioden“ (OLED) zu verbessern. Prof. Dr. Thomas J. J. Müller ist Sprecher des Graduiertenkollegs, an dem neben verschiedenen HHU-Instituten auch solche der Universität zu Köln beteiligt sind.

Prof. Dr. Thomas J. J. Müller (links) ist Sprecher des neuen Graduiertenkollegs „Modulation des Intersystem Crossing – ModISC“ an der HHU, Prof. Dr. Peter Gilch ist stellvertretender Sprecher. (Bilder: HHU / Christoph Kawan (l.) / Timo Klemm (r.))

Logo des neuen, von der DFG mit 3,8 Millionen Euro geförderten Graduiertenkollegs ModISC.

Projektleiterinnen und Projektleiter von ModISC im Februar 2019 vor Schloss Mickeln. (Foto: HHU / ModISC)

Die Nutzbarmachung von Licht ist eine der zentralen technologischen Schlüsselfragen für die Zukunft. Licht ist eine der nachhaltigsten Energiequellen überhaupt: Es kann über photovoltaische Zellen direkt in elektrischen Strom umgewandelt werden; hocheffiziente Leuchtdioden (LED) sind auf dem Siegeszug nicht nur in modernen Displays, sondern auch für die energiesparende Beleuchtung; die Optoelektronik, vor allem sogenannte optische Computer, verspricht für die Informations- und Kommunikationstechnik deutliche Geschwindigkeitsvorteile.

Um die Techniken weiter zu optimieren und um neue Anwendungsfelder zu erschließen, arbeiten Grundlagenforscher an unterschiedlichen fundamentalen Fragestellungen. Am neuen Düsseldorfer Graduiertenkolleg „Modulation des Intersystem Crossing“ konzentrieren sich Chemiker auf einen gerade für die Anwendung fundamentalen Aspekt: die Umwandlung von Strom in Licht – und umgekehrt – durch strahlungslose Übergänge zwischen elektronischen Zuständen in Molekülen (englisch „Intersystem Crossing“, kurz ISC).

Es geht darum, den Prozess des ISC genauer zu verstehen, zu modellieren und gezielt zu nutzen. Unter anderem sucht man nach neuartigen Farbstoffmolekülen, die zum Beispiel in den organischen Leuchtdioden eingesetzt werden können. Hierzu ist auch ein enges Wechselspiel zwischen der chemischen Synthese solcher Moleküle, deren computertechnischer Simulation und spektroskopischen Untersuchung nötig. Dies geschieht durch die Einbindung verschiedener chemischer Fachdisziplinen an der HHU und in Zusammenarbeit mit Instituten in Köln und Potsdam.

Im Graduiertenkolleg ModISC werden ab Oktober 2019 insgesamt 22 Doktorandinnen und Doktoranden sowie ein Postdoktorand arbeiten. Sprecher des Graduiertenkollegs ist Prof. Dr. Thomas J. J. Müller, Inhaber des Lehrstuhls für Organische Chemie am Institut für Organische Chemie und Makromolekulare Chemie der HHU. Stellvertretender Sprecher ist Prof. Dr. Peter Gilch, Leiter der Arbeitsgruppe Femtosekundenspektroskopie am Institut für Physikalische Chemie.

Prof. Müller erläutert die Besonderheit des Promovierens in einem Graduiertenkolleg: „Über die Forschungsarbeit an ihrem jeweiligen Fachthema hinaus nehmen die Promovenden an einem strukturierten Ausbildungsprogramm teil.“ In Workshops und internationalen Symposien erhalten sie eine breite fachliche Ausbildung sowie die Gelegenheit, ihre Forschungsprojekte mit Experten zu diskutieren. Prof. Müller ergänzt: „Wichtig ist aber auch, dass den Mitgliedern übergeordnete Kompetenzen vermittelt werden, die sie sowohl für die wissenschaftliche Arbeit als auch für den späteren Beruf qualifizieren.“

DFG-Graduiertenkollegs

Mit den Graduiertenkollegs fördert die Deutsche Forschungsgemeinschaft die strukturierte Promovierendenausbildung in jeweils thematisch festgelegten Forschungsfeldern. Graduiertenkollegs werden für viereinhalb Jahre eingerichtet und können verlängert werden.

Insgesamt fördert die DFG ab Juli 2019 13 neue Graduiertenkollegs mit insgesamt rund 65 Millionen Euro. Das neue HHU-Graduiertenkolleg hat eine Laufzeit vom 1. Oktober 2019 bis zum 31. März 2024 und erhält rund 3,8 Millionen Euro Fördermittel. Insgesamt gibt es dann 214 solcher Einrichtungen.

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Ultradünne Supergitter aus Goldnanopartikeln für die Nanophotonik

In der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Matthias Karg am Institut für Physikalische Chemie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) entstehen ultradünne, hochgeordnete Schichten von Hydrogelkugeln, in denen Gold- oder Silberpartikel eingeschlossen sind. Diese Strukturen sind für Anwendungen in der Optoelektronik – der Informations- und Kommunikationstechnik auf Grundlage von Licht – und Nanophotonik interessant. Ergebnisse zu einem wichtigen Schritt in Richtung sogenannter „plasmonischer Nanolaser“ veröffentlichen die Forscher in der jüngsten Ausgabe der Fachzeitschrift ACS Applied Materials & Interfaces.

Auf einen Glasträger übertragene ultradünne Schicht aus Hydrogelkügelchen mit Goldpartikeln. (Fotos: HHU / Christoph Kawan)

Herstellung der Schichtstruktur, (v.l.): Zunächst wird eine Lösung von der Hydrogelkügelchen mit den darin enthaltenen Goldpartikeln vorsichtig auf eine Wasseroberfläche aufgebracht. Diese bildet blitzschnell eine ultradünne, schimmernde Schicht, die anschließend mit einem Glasträger abgehoben werden kann.

Die Arbeitsgruppe „Kolloide und Nanooptik“ um Prof. Dr. Matthias Karg am Institut für Physikalische Chemie hat eine einfache und zugleich präzise Technik entwickelt, um hochgeordnete Teilchenschichten zu entwickeln. Sie nutzen winzig kleine, weiche und deformierbare Polymerkugeln mit einer hydrogelartigen Struktur. Hydrogele sind wassergequollene dreidimensionale Netzwerke. Solche Strukturen kennt man zum Beispiel von Superabsorbern in Babywindeln, die in der Lage sind, große Mengen an Wasser zu binden.

Innerhalb dieser Kügelchen befinden sich winzige, nur wenige Nanometer große Gold- beziehungsweise Silberpartikel, die Kargs Team selber an der HHU aus Salzen der Metalle in einem Reduktionsverfahren herstellt. „Wir können die Größe der Goldpartikel sehr genau einstellen, denn die Hydrogelhüllen sind für gelöste Metallsalze durchlässig, wodurch ein nachträgliches Überwachsen der Goldkerne möglich wird.“ Den Aufbau dieser Kern-Schale Partikel kann man in etwa mit einer Kirsche vergleichen. Hier ist ein harter Kern vom weichen Fruchtfleisch umgeben. Die Partikel aus dem Labor sind allerdings etwa einhunderttausendmal kleiner.

Aus einer verdünnten Lösung dieser Hydrogelkügelchen können die Düsseldorfer dann dünne Schichten herstellen. Sie geben die Kügelchen auf eine Wasseroberfläche, an der sich von alleine eine hochgeordnete und bunt schillernde Schicht ausbildet. Diese Schicht heben sie mithilfe von Glasträgern von der Wasseroberfläche ab. Durch diesen Übertrag auf das Glas schillert nun der gesamte Glasträgern.

Schaut man sich diese Schicht unter dem Elektronenmikroskop an, sieht man ein regelmäßiges Sechseckmuster kleiner Punkte. „Dies sind die Goldpartikel in ihren Hüllen“, erläutert Doktorandin Kirsten Volk, „und wir sehen, dass diese in einer einzigen, hochgeordneten Schicht liegen.“ Die Goldpartikel sorgen für die Farbigkeit der Schicht: An ihnen wird sichtbares Licht bestimmter Wellenlängen reflektiert, welches interferiert und so unter verschiedenen Blickwinkeln einen unterschiedlichen Farbeindruck gibt.

„Diese dünnen Schichten sind für die Optoelektronik – also die Datenleitung und -verarbeitung mit Hilfe von Licht – sehr spannend. Mit ihnen kann es außerdem möglich werden, miniaturisierte Laser zu bauen“, so Prof. Karg. Solche Nanolaser sind nur Nanometer groß und stellen damit eine Schlüsseltechnologie im Bereich der Nanophotonik dar.

In einer jetzt in der Fachzeitschrift ACS Applied Materials & Interfaces veröffentlichten Studie haben die Düsseldorfer Forscher eine wichtige Hürde auf dem Weg zu solchen Nanolasern genommen. Sie konnten die Goldpartikel durch von außen eingestrahltes Licht zu kollektiven Schwingungen anregen. Es wird also nicht jedes Goldteilchen individuell angeregt, sondern alle Teilchen schwingen gemeinsam. Diese gemeinsame Schwingung ist die Grundvoraussetzung für den Aufbau von Lasern. Das besondere an den veröffentlichen Forschungsergebnissen ist, dass die Teilchenschichten nicht nur sehr einfach und auf großen Flächen aufgebaut werden können, sondern auch besonders dünn sind.

Für optoelektronische Anwendungen und Nanolaser müssen die Schwingungen in den dünnen Schichten weiter verstärkt werden.  Prof. Karg: „Als Nächstes werden wir versuchen, die Anregung durch eine gezielte Dotierung weiter zu verstärken. Langfristig könnte es so auch gelingen elektrisch betreibbare Nanolaser zu realisieren.“

Originalpublikation

Kirsten Volk, Joseph P. S. Fitzgerald, and Matthias Karg, In-Plane Surface Lattice and Higher Order Resonances in Self-Assembled Plasmonic Monolayers: From Substrate-Supported to Free-Standing Thin Films, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019 11 (17), 16096-16106

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Besondere Regionen für biotechno. Anwendungen in Bakterium gefunden

Veröffentlichung in Nature Scientific Reports

Forscher vom Institut für Molekulare Enzymtechnologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) und des Forschungszentrum Jülich fanden im Genom des Bakteriums Pseudomonas putida besonders geeignete Orte für eine hohe und stabile Expression von Biosynthesegenen. Dabei identifizierten sie bestimmte Regionen im Genom, die mit dem RNA-Stoffwechsel verknüpft sind. Diese eignen sich besonders für die Aktivierung von Biosynthesewegen, über die wertvolle Naturstoffe wie Antibiotika im Bakterium produziert werden. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Nature Scientific Reports veröffentlicht.

Bakterielle Naturstoffe sind eine sehr wertvolle Quelle für Medikamente wie Antibiotika oder Krebstherapeutika. Um diese Stoffe verfügbar zu machen, suchen Biotechnologen nach Wegen, sie möglichst effektiv in harmlosen Bakterien zu produzieren.

Dazu sind eine stabile Integration der entsprechenden Biosynthesegene und deren starke Expression im Wirtsbakterium nötig. Bei der Expression wird die genetische Information abgelesen und in das Genprodukt umgesetzt. In diesem Fall sind die Genprodukte Enzyme, die wiederum einen Biosyntheseprozess von einem gewünschten Naturstoff ermöglichen. Für ihre Suche nutzten die Forscher einen ‚Reporter-Gencluster‘, der ihnen geeignete genomische Positionen anzeigen konnte: Ein 21 Kilobasen langer Gencluster aus dem Bakterium Serratia marcescens, der für die Biosynthese des roten und bioaktiven Naturstoffs Prodigiosin verantwortlich ist. Dieser wurde willkürlich im Genom von Pseudomonas putida integriert.

Durch die rote Farbe des Naturstoffs konnten die Forscher leicht diejenigen P. putida-Zellen isolieren, bei denen der Einbau ins Genom und die Expression der Gene besonders erfolgreich waren. Entgegen der Erwartung, dass verschiedene Positionen identifiziert würden, fanden die Wissenschaftler, dass der Gencluster ausschließlich in der sogenannten rDNA eingebaut wurde. Diese trägt die Informationen für die ribosomale RNA, ein wichtiges Element der Proteinbiosynthese, welche für die Produktion der Proteine in der Zelle zuständig ist. Die gefundenen genomischen Bereiche zeichnen sich durch eine besonders starke Expression aus, damit viel ribosomale RNA für den Zellstoffwechsel produziert werden kann. Davon können offenbar auch die an dieser Stelle eingebauten fremden Gene profitieren. Da die rDNA in mehreren Kopien vorkommt, ist ein Einbau von zusätzlichen Genclustern nicht tödlich, und die Zellen zeigten keine Einbußen an Vitalität. Darüber hinaus zeichneten sich die rekombinanten Stämme durch eine ausgesprochene Stabilität über Jahre aus, ohne einen Verlust der Produktionsleistung. Die Ergebnisse der Studie und die Untersuchung der zugrunde liegenden molekularen Phänomene können Prozesse ermöglichen, die als Schlüssel für eine effektive biotechnologische Wertstoffproduktion gelten, und somit zur effektiven Produktion anderer Stoffe neben Prodigiosin beitragen.

Originalpublikation

Pseudomonas putida rDNA is a favored site for the expression of biosynthetic genes, by Domröse A, Hage-Hülsmann J, Thies S, Weihmann R, Kruse L, Otto M, Wierckx N, Jaeger KE, Drepper T, Loeschcke A, Scientific Reports, May 2019

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